Lucio Mastronardi nacque a Vigevano il 28 giugno 1930 da Luciano Mastronardi e Maria Pistoia.
Il padre , abruzzese, era ispettore scolastico (pensionato in anticipo per le sue scomode posizioni politiche), la madre maestra elementare.

Dopo la licenza elementare e quella media (quest'ultima consegiuta a Mortara) si iscrisse al ginnasio Cairoli, per passare rapidamente alle scuole magistrali, delle quali conseguì il diploma come privatista.
Insegnò come supplente e precario nella scuola carceraria di Vigevano, diventando poi "di ruolo" nel 1955, con incarichi nelle scuole elementari prima a Casorate e poi a Vigevano.

Nel 1955-56 pubblicò quattro racconti su Il Corriere di Vigevano (ristampati nel 1981 in Quattro Racconti (1955-1956) dalla Aurora Edizioni di Pavia ed inclusi anche in Per Mastronardi, Atti del Convegno di studi su Lucio Mastronardi, Vigevano, 6-7 giugno 1981, a cura di M. Antonietta Grignani, «La Nuova Italia» Editrice, Firenze 1983).
Nel 1956 entrò in contatto con Vittorini e sotto la sua guida iniziò a lavorare a Il Calzolaio di Vigevano, uscito prima sul n. 1 della rivista Il Menabò (1959, Giulio Einaudi Editore, Torino) e poi, nel 1962 (ottobre), nella collana I Coralli della Einaudi.

Nel 1960 terminò Il Maestro di Vigevano, che venne seguito da Italo Calvino e pubblicato dopo revisione nel 1962, presso Einaudi, di nuovo nella collana I Coralli (maggio).
In quell'anno iniziò la collaborazione con L'Unità (in forma di cronache-racconto) che si protrasse fino al 1966. Del 1962 fu anche l' arresto e la carcerazione (in seguito ad un episodio di "intemperanze" avvenuto nel 1961 presso la stazione di Alessandria): due giorni di carcere a Vigevano ed una condanna in contumacia a due anni di manicomio criminale.

Nel 1963 terminò la prima stesura de Il Meridionale di Vigevano (uscito da Einaudi nel 1964) e venne trasferito ad Abbiategrasso, dove, dispensato dall' insegnamento, svolse mansioni di segreteria presso la direzione didattica.
Nell'autunno del 1963 iniziarono le riprese del film tratto da Il Maestro di Vigevano che uscì nelle sale prima della fine dell'anno. Nel 1968 passò ad un lavoro di bibliotecario a Milano, prima presso il Centro Pedagogico della III circoscrizione e poi alla biblioteca Sormani. Fu dello stesso anno il passaggio dalla Einaudi alla Rizzoli, mentre nel 1969 uscì, dopo un lungo silenzio, La ballata del vecchio calzolaio, un racconto di media lunghezza pubblicato in L'Approdo Letterario.

Sotto la direzione di Sergio Pautasso pubblicò, presso Rizzoli, il suo quarto ed ultimo romanzo, A casa tua ridono, datato 1971. Nel 1972 tornò all'insegnamento ad Abbiategrasso, dove un diverbio con il direttore della scuola gli costò tre giorni a S. Vittore ed una denuncia per oltraggio a pubblico ufficiale da cui derivò poi una condanna a quattro mesi con la condizionale e, soprattutto, la perdita del proprio equilibrio psichico ed un periodo di profonda prostrazione.
Nel 1973 si sposò con Lucia Lovati, una collega di Abbiategrasso.

Nel 1974 tentò il suicidio, gettandosi dal balcone del proprio appartamento di via Naviglio Sforzesco. Nel febbraio del 1975 nacque la figlia Maria e venne pubblicata, da Rizzoli; la raccolta di racconti L'assicuratore. Nel maggio del 1977 la Rizzoli pubblicò Gente di Vigevano, raccolta dei primi tre romanzi e di due racconti tratti da L' assicuratore.
Nel dicembre del 1978 venne ricoverato al Policlinico di Pavia, dove gli venne riscontrato un neoplasia polmonare, non operabile. Fuggì dall'ospedale e il 4 gennaio del 1979 spedì la sua ultima lettera alla Rizzoli, dove annunciava di aver terminato la stesura di un nuovo romanzo, rimasto però fino ad oggi inedito.

La mattina del 24 aprile 1979 uscì di casa per non farvi più ritorno. Venne trovato da un pescatore nel Ticino, la domenica successiva.

Nel 1994 Einaudi ha pubblicato in un unico volume (nella collana I Tascabili) Il maestro di Vigevano, Il calzolaio di Vigevano e il meridionale di Vigevano, con una introduzione di Giovanni tesio e scritti di Italo Calvino e Gian Carlo Ferretti.